O tratamento do cancro avançado enfrenta um obstáculo constante: a capacidade que o microambiente tumoral (TME) tem de criar barreiras imunossupressoras para se esquivar ao sistema imunitário. Um dos principais vilões deste processo é a acumulação de adenosina, um metabolito que inibe a proliferação de linfócitos T citotóxicos e estimula o crescimento de células T reguladoras (Tregs) e macrófagos M2 pró-tumorais.
A produção de adenosina é catalisada principalmente pela enzima CD73, que degrada o ATP extracelular e cuja expressão é hiperativada pela hipoxia (falta de oxigénio) do tumor.
Para quebrar este ciclo vicioso, investigadores da Universidade de Fudan e da Universidade Tongji desenvolveram uma terapia metabólica sonogenética baseada num nanozima de átomo único recarregado com oligonucleotídeos antisense (ASOs). O estudo, publicado no Journal of Controlled Release, demonstra como a entrega precisa de ácidos nucleicos aliada ao ultrassom pode transformar tumores imunologicamente “frios” em “quentes”.
Ilustração esquemática da terapia metabólica sonogenética tumoral baseada em nanoenzima de átomo único carregada com oligonucleotídeo. A preparação da nanoenzima MHA e o processo de indução de MTI (morte celular imunogênica) de células tumorais e inibição da produção de adenosina sob disparo de ultrassom.
Como Funciona o Nanozima MHA?
O sistema nanocarreador (denominado MHA) foi desenhado com uma estrutura de rede metal-orgânica (MOF) baseada em rutênio (Ru) e manganês (Mn), funcionalizada com o polímero mPEG-d-PEI para transporte do oligonucleotídeo antisense direcionado ao mRNA do gene NT5E (que codifica a CD73).
A terapia atua em três etapas sinérgicas:
- Alívio da Hipoxia por Catalise Nanozimática: Os sítios de átomo único de Ru decomportam o peróxido de hidrogénio (
) sobreegressado no tumor em oxigénio molecular (
). Isso combate diretamente a hipoxia tumoral e bloqueia a sinalização do fator HIF-1α, que ativa a expressão da CD73.
- Amplificação da Morte Celular Imunogénica (ICD): O oxigénio gerado localmente serve de combustível para a terapia sonodinâmica (SDT) sob ultrassom. A ativação do sonossensibilizador induz uma produção massiva de espécies reativas de oxigénio (ROS), despoletando a apoptose tumoral e a libertação de DAMPs (como calreticulina exposta, HMGB1 e ATP).
- Fuga Endossomal e Silenciamento por ASOs: A rutura membranar promovida pelos ROS juntamente com o efeito “esponja de protões” do PEI permitem que o oligonucleotídeo antisense (ASO) escape com sucesso dos lisossomas e atinja o citoplasma. No citoplasma, o ASO degrada o mRNA da CD73, bloqueando a conversão de ATP em adenosina.
Principais Resultados Clínicos e Imunológicos
- Reversão da Imunossupressão: A supressão combinada do ecrã de hipoxia e o silenciamento por ASOs reduziram drasticamente os níveis de adenosina no tecido tumoral.
- Ativação da Imunidade Sistémica: O tratamento promoveu a maturação de células dendríticas (DCs) e o aumento significativo de linfócitos T citotóxicos (
), diminuindo em simultâneo a população de células Tregs imunossupressoras.
- Regressão Tumoral e Memória Imunológica de Longo Prazo: Em modelos animais com carcinoma hepatocelular (Hepa1-6 e H22), a terapia MHA + Ultrassom inibiu o crescimento do tumor primário, preveniu metástases pulmonares e gerou células T de memória de longa duração (
e
).
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Referência Científica:
XIONG, Bing et al. Antisense oligonucleotide-loaded nanozyme reverses tumor immune suppression through sonogenetic metabolic therapy. Journal of Controlled Release, v. 387, p. 114236, 2025. DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.114236.
